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蒲公英 - 制藥技術的傳播者 GMP理論的實踐者

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【色譜數據系統的驗證:第7章-完】 確保色譜數據系統的數據完整性

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發表于 2020-3-23 08:42:11 | 只看該作者 回帖獎勵 |倒序瀏覽 |閱讀模式
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向本書作者R.D.McDowall先生致敬。老先生很幽默,老頑童的節奏啊!
燒腦不易,若有用,請點本帖底部 藍底白心(專業度支持),謝謝。

有能力、精力的可以看看原著(國外預覽版網址已不可下載,論壇有http://honeybunzs.com/thread-512510-1-1.html  http://honeybunzs.com/thread-463961-1-1.html)。
前言 第一章如何使用這本書      地址: http://honeybunzs.com/thread-523706-1-1.html
第二章 CDS的過去、現在和未來  地址: http://honeybunzs.com/thread-524134-1-1.html
第三章  實驗室信息學和CDS的作用 http://honeybunzs.com/thread-524262-1-1.html
色譜數據系統的驗證:第四章(2)  http://honeybunzs.com/thread-524408-1-1.html
色譜數據系統的驗證:第四章(3)  http://honeybunzs.com/thread-524447-1-1.html
【色譜數據系統的驗證】:第四章(4)   http://honeybunzs.com/thread-524569-1-1.html
【色譜數據系統的驗證:第5章(1)】計算機化系統驗證的概念   http://honeybunzs.com/thread-525475-1-1.html
【色譜數據系統的驗證:第5章(2)】計算機化系統驗證的概念  http://honeybunzs.com/thread-525871-1-1.html
色譜數據系統的驗證:第6章(1)】了解軟件類別和系統生命周期 http://honeybunzs.com/thread-526089-1-1.html
【色譜數據系統的驗證:第6章(2)】了解軟件類別和系統生命周期  http://honeybunzs.com/thread-526197-1-1.html
【色譜數據系統的驗證:第6章(3)】了解軟件類別和系統生命周期 http://honeybunzs.com/thread-526261-1-1.html
【色譜數據系統的驗證:第7章-1】 確保色譜數據系統的數據完整性 http://honeybunzs.com/thread-526702-1-1.html
【色譜數據系統的驗證:第7章-2】 確保色譜數據系統的數據完整性  http://honeybunzs.com/thread-526806-1-1.html
【色譜數據系統的驗證:第7章-3】 確保色譜數據系統的數據完整性    http://honeybunzs.com/thread-526933-1-1.html
色譜數據系統的驗證:第7章-4】 確保色譜數據系統的數據完整性    http://honeybunzs.com/thread-527047-1-1.html
色譜數據系統的驗證:第7章-5】 確保色譜數據系統的數據完整性    http://honeybunzs.com/thread-527129-1-1.html

確保色譜數據系統的數據完整性
7.9審計跟蹤和引入復核人審查
由于現在有規定要求審計跟蹤的檢查,以及對這項活動的監管預期,本節將著眼于基于風險的審計跟蹤檢查。由于我們的重點是在受監管的實驗室的色譜數據系統,假設是他們通過網絡,有一個數據庫管理的數據,也有審計跟蹤功能。這一討論是復核人審查的前提,復核人審查將在第24章中討論,數據完整性審計將在第33章中介紹。
7.9.1歐盟GMP附件11
附件11和中有兩項條款適用于審計跟蹤審查【49】:
條款1:風險管理應貫穿于計算機化系統的整個生命周期,并考慮到患者的安全、數據的完整性和產品的質量。
第9條:審計跟蹤必須是可用的,并可轉換為一般可理解的形式,并定期審查。
關鍵的要求是審計跟蹤需要定期審查,但是審查的頻率取決于基于風險的方法。
7.9.2 FDA關于數據完整性和cGMP遵從性的指南
FDA關于cGMP遵從性數據完整性的指南有兩個與審計跟蹤審查相關的議題【7】:
7. 審核跟蹤應多久進行一次審核?
FDA建議對關鍵數據的變更進行審計跟蹤,并與每條記錄一起進行審查,最后對記錄進行批準。定期檢查的審計跟蹤工作應包括但不限于以下各點:
成品測試結果的變更歷史,樣品運行順序的變更,樣品標識的變更,關鍵工藝參數的變更。
FDA建議根據系統的復雜性及其預期用途進行定期的審計跟蹤審查。審計跟蹤評審應該基于系統復雜性和預期用途的風險,然而,對于關鍵數據,與記錄相關的審計跟蹤必須在記錄被批準之前進行評審。
8. 誰應該審查審計跟蹤?
審計跟蹤被認為是相關記錄的一部分。CGMP下負責記錄評審的人員在評審其他數據時,應評審記錄相關的關鍵數據的變更的審計跟蹤。例如,所有的生產和控制記錄,包括審核跟蹤,都必須經過質量部門的審查和批準。這類似于在審查數據時對紙上的劃線進行評估的期望。
審計跟蹤項是完整數據的一部分,需要對CDS分析數據進行第二人審查。
7.9.3應審查哪些審計跟蹤?
在數據完整性指南中,FDA將審計跟蹤定義為【7】:
電子化記錄的、一種安全的、計算機生成的、有時間戳的電子記錄,它允許重現與電子記錄的創建、修改或刪除有關的事件過程。審計跟蹤是記錄的“誰、什么、何時和為什么”的年表。
根據您實驗室中安裝的商業CDSD,審計跟蹤可能從簡單到復雜,這取決于特定的應用程序及其體系結構。針對數據庫設計并專門用于受監管的GXP環境的CDS具有更復雜但更容易審查審計跟蹤的功能,這些功能可以幫助加速第二人審查的任務,如搜索例程或視圖篩選器。
FDA還評論說【7】:
高效液相色譜(HPLC)運行的審計跟蹤可以包括用戶名、運行日期/時間、使用的集成參數和再處理的細節(如果有的話),包括再處理的更改理由。電子審計跟蹤包括跟蹤數據的創建、修改或刪除(如處理參數和結果)和跟蹤記錄級或系統級的操作(如嘗試訪問系統或重命名或刪除文件)
問題來自于為受監管的環境設計的CDS,因為它可以有多個審計跟蹤,正如上面FDA關于數據完整性的指南所指出的那樣。問題是需要審查哪種審計跟蹤或各種審計跟蹤?

圖7.16基于風險的CDS審計跟蹤評審。
圖7.16顯示了為遵從GXP操作設計的一個CDS的審計跟蹤結構。有系統審核和項目審核兩種方式,項目審核又分為四種方式,并包含結果審核員。每個審計跟蹤監視的功能也顯示在圖7.16中,因此從第二人審查員的角度來看,應該審查哪些審計跟蹤?
歐盟GMP附件11第9條是關于審計跟蹤GMP關鍵數據已被修改或刪除【49】,因此第二人審查的重點應該是包含數據修改/刪除細節的審計跟蹤。簡而言之,第二人審查的重點是項目審計跟蹤。
7.9.4對審計跟蹤記錄的定期審查的頻率?
如圖7.16所示,與項目相關的審計跟蹤包含數據,因此它們應該是第二人審查的重點。如果軟件中內置了技術控制,這將有助于識別用戶在何處修改或(如果允許)刪除了數據,而不是像第9章和第24章所示在CDS的正常功能中簡單地創建數據。

當然,歐盟GMP附錄11 所倡導的基于風險的方法也很重要【49】。如果我們從不同的角度看審計跟蹤,如圖7.17所示,在這里,在一個項目中分析的工作被標識為它們的方法開發、方法驗證、批量/研究分析和穩定性測試。我們可以對審計跟蹤應用基于風險的審查,如下:

●方法開發:在這種情況下,可以認為使用帶有強制更改原因的完整審計跟蹤是不合適的,使用無聲的審計跟蹤會更好,而且不會干擾工作。這將提供關于誰改變了什么以及何時改變的信息,但不提供改變的原因。然而,在這種情況下,用戶是否需要不斷地輸入“改變流量”或“改變流動相組成”?一種方法正在開發中,但尚未得到驗證。因此,我主張不需要完整的審計跟蹤,也不需要審計跟蹤審查。然而,當我們轉向分析過程的實際驗證時,情況就不同了。
●方法驗證(或轉移):在這里,我們要提高一個監管等級,在這里需要一個完整的審計跟蹤。在該方法被認為驗證之前,可以被批準用于操作使用之前,有許多根據待分析目標物(ATP)的實驗要進行。這取決于公司的風險狀況,如果審計跟蹤審查是每一個實驗或每一個方法驗證研究。然而,在研究報告得到批準和批準方法之前,需要審核跟蹤審查和其他數據審查。
●批量分析:在GMP領域,需要對原材料、過程控制樣品和成品進行分析。所有這些都參與了批量放行,因此滿足了FDA對關鍵數據的定義,如第7.9.2節所討論的。因此,所有的審計跟蹤條目必須在結果被批準之前和在批放行之前進行審查。
●研究分析:在臨床和非臨床研究中,通常開發了潛在藥物。選擇要么審查與每批樣本相關的審計跟蹤條目,要么等到研究結束時審查所有相關的審計跟蹤條目。考慮到一些研究的時間長度,在每次運行完成后,最好執行審計跟蹤審查。
●穩定性測試:每批商業產品都要對產品的保質期進行長期穩定性研究。在這種情況下,類似于研究分析,在每個樣本的分析被統合后,查審計跟蹤條目對于確保數據的完整和精確是非常重要的。其中的主要原因是,如果一個時間點沒有達標,公司必須在72小時內向FDA提交報告。因此,要確保這些數據的完整性和這類數據的質量。以上討論系統審計跟蹤包含如下信息:
●用戶登錄和注銷;
●登錄鎖定、解鎖;
●用戶帳戶管理;
●儀器和實驗室數據服務器配置;
●建立、備份和歸檔項目;
●CDS應用程序配置變更。
通常情況下,這些事件不會受到第二人的審查,有兩個例外。第一個是在第33章討論的定期審查或數據完整性審計。第二個是,如果存在有因數據完整性調查,審核員可能會查看系統級別的更改是否會影響項目級別的結果,比如關閉審計跟蹤,然后打開。然而,數據完整性調查超出了這本書的范圍。
7.10色譜系統準備好運行了嗎?
7.10.1使用樣品進行“測試”或“準備”注射
有許多警告信的例子,公司使用實際樣品做測試注射,看看該批是否合格,然后刪除這些注射和運行整個批次。在某些情況下,系統時鐘被回調以故意隱藏第一次運行的注入。有很多借口,比如“那些是試驗性注射,所以我們刪除了它們……”。然而,在一個工作站的回收站中發現超過5000個測試注射,有證據表明這是一個標準的和不符合商業慣例的實驗室。
7.10.2FDA關于使用實際樣品進行SST注射的指南
FDA于2014年在其網站上發布了關于使用樣品進行注射試驗的指南【5】,該指南隨后在2015年被刪除,但在《行業數據完整性指南【7】》中再次出現,其中“問題13”集中在這個特定的主題上:
13. 為什么FDA在警告信中援引在“系統適用性”中試針、預測試,或平衡過程中運行實際樣品?
FDA禁止以達到特定結果或掩蓋不可接受的結果為目的的采樣和測試(例如,測試不同的樣品直到獲得期望的合格結果)。這種做法,也被稱測試以符合,實際上這是不符合CGMP的(請參閱用于制藥生產的不合格(OOS)測試結果調查的指南)。在某些情況下,使用實際樣本來執行系統適用性測試已被用作測試樣本或系統符合性的手段。我們會認為在測試、預備測試或平衡測試中使用實際的樣本是一種違反規定的做法,因為這是一種將測試偽裝成遵從性的手段。
根據美國藥典(USP),系統適用性測試應包括重復注射標準物質或其他標準溶液,以確定是否滿足精度要求(參見USP通則<621>色譜法)。系統適宜性測試,包括注射制劑的鑒別和選擇的理由,應根據公司建立的書面程序和批準的申請或適用的簡編專論進行。
系統適應性測試,包括要注射的制劑和選擇這些成分的理由,應按照公司制定的書面程序和批準的申請或適用的注冊標準進行。
從本質上說,使用實際樣品進行測試、預測試或平衡測試是一種使測試條件符合要求的方法。實際樣本唯一可以用于系統適用性測試的時間是它是否是一個適當描述的二級標準物。這必須與允許使用這些標準物的書面程序相結合,這些標準物應該被建立和遵循;作為標準物使用的樣品應該來自與被測試樣品不同的批次。所有數據應包含在存留的記錄中,并接受審查,除非有文件證明排除數據的科學依據;這是根據GMP 211.194(a)要求在測試過程中保護完整數據的要求【47】。
然而,在使用系統適用性樣本運行之前,是否需要檢查色譜系統是否工作正常?
7.10.3同于系統評價的進樣的作用
期望所有色譜方法在規定的平衡期后都能工作而不評估系統性能是否可以接受是不現實的。作為色譜師,當色譜系統不平衡時,我們是否想要提交樣品進行分析?顯然不行,我們想要一個色譜儀準備好,特別是復雜的分離,例如:生物制劑和造影劑,或我們在檢測/定量限度或附近進行分析的情況。因此,我們有一個選擇;我們是否在不評估系統的情況下提交樣本進行分析,如果SST樣本失敗,則解決問題并重新開始,或者我們是否有一個獨立的解決方案來評估一個系統是否為手邊的分析做好了準備?顯然,這個所謂最希望的選擇不是最佳的,并可能導致浪費時間,特別是如果結果用于批放行。然而,它讓監管機構與你產生分歧,因為失敗的SST意味著任何之后生成的結果都不是定義的OOS【36】。
但是,讓我們更詳細地探討一下評估注入。讓我在這里非常清楚地說明,我不主張從測試樣品的小瓶中注入混入其它成分的行為——這是獲得警告信的最快方法。
FDA數據完整性指南沒有說的是:在開始正式分析之前,你不能使用標準樣品來檢查色譜儀的性能。我認為在211.160(a)的科學可靠性要求下【47】,概括起來,評價一個色譜系統是否適用于分析的標準,有如下參考:
●所有色譜系統在準備分析之前都需要達到平衡。所花費的時間通常取決于分析的復雜性、柱壽命和色譜條件、檢測器燈的預熱時間等因素。一般來說,在分析程序中會有一個本文檔化的參考提供給你:預期需要多長時間。
●準備獨立的僅用于系統評估的分析物參考溶液,或使用與標準和系統適宜性樣品相同的標準溶液。如果使用前一種方法,標準溶液容器標簽需要按照GMP標準進行記錄,并明確標識,以便明確評估色譜儀是否可以進行特定分析。
●不要使用樣本進樣,如本章前面所述,在數據完整性培訓中,這是被禁止的。
●分析程序需要允許系統評價進樣的行為,同時還需要對工作人員進行程序方面的培訓。
●從評價溶液中注入一個混標并與SST標準進行比較。將序列文件中的小瓶清楚地標記為系統評價注射。如果滿足了SST標準,那么系統就可以進行分析了。
●在色譜師調查系統性能不佳的原因之前,系統能被評估多少次?這需要在程序中定義和記錄。
●這些標準注射是完整數據的一部分,因此需要進行評估和報告。分析完成后,將系統評估注入的數量作為運行分析報告的一部分記錄下來。

文獻索引
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